Thuốc đặt là gì?
Thuốc đặt là một dạng thuốc phân liều dùng để đặt vào các hốc tự nhiên của cơ thể nhằm gây ra tác dụng tại chỗ hoặc toàn thân. Thuốc đặt tồn tại ở thể rắn tại nhiệt độ thường và chảy lỏng ở thân nhiệt hoặc hòa tan trong niêm dịch khi được đưa vào vị trí đặt trong cơ thể. Tùy thuộc vào vị trí đặt thuốc mà thuốc đặt được phân ra làm 3 loại: thuốc đạn (đặt tại trực tràng), thuốc trứng (đặt tại âm đạo), thuốc bút chì (đặt tại niệu đạo hoặc các hốc nhỏ hơn). Mỗi loại thuốc đều đa dạng về hình dạng, kích thước và khối lượng như: thuốc hình trụ, hình thủy lôi, hình cầu, hình trứng, … trong đó thuốc đạn hình thủy lôi hay được sử dụng nhất do nó dễ đặt đồng thời sau khi đặt, thuốc khó lọt ra ngoài. Thuốc trứng và thuốc bút chì chủ yếu để gây tác dụng tại chỗ còn thuốc đạn có thể sử dụng để gây tác dụngđiều trị tại chỗ hoặc toàn thân.
Ưu nhược điểm của thuốc đặt
Thuốc đặt trực tràng (thuốc đạn)
Ưu điểm
- Sinh khả dụng cao do có 50-70% dược chất được hấp thu thẳng vào hệ tuần hoàn, tránh bị chuyển hóa lần đầu ở gan.
- Thuốc đạn an toàn với người sử dụng
- Thích hợp với dược chất có mùi vị khó chịu
- Thích hợp với các dược chất gây kích ứng niêm mạc dạ dày như các NSAID hay các dược chất dễ bị phân huỷ bởi dịch dạ dày.
- Thuốc đặt phù hợp với bệnh nhân hôn mê hoặc gặp khó khăn khi dùng đường uống, thích hợp với phụ nữ có thai và trẻ em sợ uống thuốc.
- Dễ dàng sử dụng thuốc theo hướng dẫn của dược sĩ, bác sĩ.
- Thuốc đạn còn làm tăng hiệu quả điều trị tại chỗ một số bệnh viêm như viêm đại tràng, trĩ…
Nhược điểm
- Nước ta là một nước nhiệt đới cho nên khó khan tròn việc sản xuất và bảo quản thuốc đặt
- Thuốc đặt hấp thu chậm và sinh khả dụng biến thiên khó dự đoán. Chất thải có ảnh hưởng đến cả mức độ và tốc độ hấp thu thuốc.
- Có thể bị rò rỉ hoặc đẩy thuốc ra ngoài hoặc ra khỏi vị trí sau khi đặt.
- Thuốc có thể gây kích ứng niêm mạc trực tràng hoặc gây cảm giác khó chịu khi đặt.
Thuốc đặt âm đạo (thuốc trứng)
Ưu điểm
Ngoài một số ưu điểm chung giống với thuốc đạn như tránh được chuyển hóa lần đầu qua gan, tránh tác động của dịch vị, thích hợp với bệnh nhân hôn mê, phụ nữ có thai, dễ sử dụng, … thuốc trứng còn có một số ưu điểm khác như
Thuận lợi đưa thuốc hướng đích tử cung
Thuận lợi trong hấp thu các thuốc protein và peptid.
Tác dụng tại chỗ làm tăng hiệu quả điều trị các bệnh ở âm đạo như viêm âm đạo, nấm candida âm đạo.
Nhược điểm
- Tốc độ và mức độ hấp thu thuốc cũng như sự ổn định của thuốc có thể bị ảnh hưởng bởi chu kỳ kinh nguyệt, sự thay đổi pH âm đạo và sự thay đổi của hormone
- Thuốc dễ bị rò rỉ khỏi âm đạo sau khi đặt hoặc gây kích ứng niêm mạc âm đạo.
Quy trình bào chế thuốc đặt
Lựa chọn tá dược
- Một tá dược thuốc đặt lý tưởng cần đáp ứng các yêu cầu sau:
- Không có tác dụng dược lý riêng, không gây tương kỵ với dược chất.
- Giải phóng dược chất nhanh và tạo điều kiện để dược chất hấp thu tốt hơn.
- Không gây kích ứng niêm mạc tại vị trí đặt.
- Co thể tích khi đông đặc.
- Thích hợp với nhiều phương pháp bào chế.
- Thích hợp với nhiều loại dược chất, không làm biến đổi dược chất hoặc chính tá dược đó trong quá trinh sản xuất.
- Có khoảng nóng chảy- đông đặc và độ nhớt thích hợp.
- Không bị mềm, biến dạng trong quá trình vận chuyển và bảo quản.
Tuy nhiên thực tế không tìm được một tá dược lý tưởng như vậy mà việc lựa chọn tá dược phải tùy theo đặc tính lý hóa cũng như độ ổn định của dược chất và yêu cầu điều trị của chế phẩm. Lưu ý tá dược có nhiệt độ nóng chảy cao thường kết hợp với dược chất tan trong dầu và ngược lại tá dược có nhiệt độ nóng chảy thấp thường kết hợp với dược chất tan trong nước.
Tá dược thuốc đặt được chia làm ba nhóm
- Tá dược béo không tan trong nước, chảy lỏng ở thân nhiệt để giải phóng dược chất
- Tá dược thân nước hòa tan trong niêm dịch để giải phóng dược chất
- Tá dược nhũ hóa vừa có khả năng nhũ hóa trong niêm dịch vừa chảy lỏng ở thân nhiệt để giải phóng dược chất.
Một số tá dược hay dùng
Bơ cacao
Cơ chế giải phóng dược chất: chảy lỏng ở thân nhiệt.
Cấu tạo bởi ester của glycerin và các acid béo cao no hoặc chưa no như acid oleic, acid stearic.
Ưu điểm: chảy lỏng hoàn toàn ở thân nhiệt, thích hợp với nhiều loại dược chất và nhiều phương pháp bào chế, dịu với niêm mạc.
Nhược điểm và biện pháp khắc phục:
Nhiệt độ nóng chảy của bơ ca cao là 34-35°C nên không thích hợp để bào chế thuốc đặt với các nước khí hậu nhiệt đới do khó sản xuất và khó bảo quản.
- Khắc phục: phối hợp bơ cacao với sáp ong, parafin, là những tá dược béo có độ chảy cao, với tỉ lệ thích hợp (khoảng 3%) để tăng độ chảy và độ cứng của hỗn hợp bơ ca cao.
Bơ ca cao có khả năng nhũ hóa kém, khó phối hợp với các chất lỏng phân cực.
- Khắc phục: phối hợp với các chất nhũ hóa như cholesterol (3-5%), lanolin khan (10-50%), cetylic alcol (3-5%), …
Hiện tượng đa hình xảy ra khi đun nóng bơ cacao quá 36°C làm bơ chuyển sang các dạng tồn tại không ổn định là α, β’, ɣ và gây nên hiện tượng chậm đông và làm bơ dễ bị ôi khét.
- Khắc phục: bào chế thuốc sử dụng bơ cacao theo cách thích hợp. Đun chảy 2/3 lượng bơ cacao ở nhiêt độ dưới 36°C rồi phối hợp với dược chất và tá dược khác trong khi đun. Sau đó ngừng đun và phối hợp 1/3 lượng bơ cacao còn lại vào trộn đều rồi đổ khuôn. Với cách này, bơ cacao sẽ tồn tại ở dạng β ổn định và bền vững.
Có thể thay thế bơ cacao bằng bơ dừa (copraol) hay tá dược Butyrol có độ chảy cao hơn và khả năng nhũ hóa tốt hơn bơ cacao.
Các dẫn chất của dầu, mỡ, sáp
Cơ chế giải phóng dược chất: chảy lỏng ở thân nhiệt.
Ưu điểm của tá dược này so với bơ cacao là có nhiệt độ nóng chảy cao hơn, ổn định và bền vững hơn, có thể chất thích hợp và khả năng nhũ hóa tốt hơn.
Gồm có các dầu, mỡ, sáp hydrogen hóa và triglycerid bán tổng hợp.
Các dầu, mỡ, sáp hydrogen hóa hay dùng là dầu lạc, dầu bông, dầu dừa hydrogen hóa.
Các triglycerid bán tổng hợp hay dùng là Witepsol và Suppocire. Bản chất là hỗn hợp tri, di, monoglycerid có đặc tính khác nhau về khả năng hút nước và khả năng nhũ hóa và có tỉ lệ khác nhau do đó các tá dược trigycerid bán tổng hợp khác nhau về chỉ số đặc trưng như độ chảy, độ đông đặc, độ nhớt, …
Ví dụ một số tá dược đại diện
- Suppocire là tá dược thuốc đặt thông dụng nhất tại nước ta. Suppocire có nhiều ưu điểm như bền vững về mặt vật lý, hóa học, phân tán dược chất tốt, khoảng nóng chảy hẹp nên hiệu suất giải phóng dược chất cao.
- Witepsol W: có độ nhớt tương đối cao, khoảng cách giữa nhiệt độ nóng chảy và đông đặc lớn nên thích hợp với dược chất khó phân tán.
- Witepsol S: có độ nhớt cao, độ chảy thấp nên thích hợp với dược chất tỉ trọng lớn, dễ lắng.
- Witepsol H: có độ chảy thấp và khoảng cách giữa nhiệt nóng chảy và nhiệt
- đông đặc nhỏ nên thích hợp với các dược chất có nhiệt độ nóng chảy cao.
- Witepsol E: có độ chảy cao nên thích hợp với dược chất có nhiệt độ nóng chảy thấp và thích hợp bào chế thuốc.
Một tá dược có thể phối hợp với triglyceride bán tổng hợp như:
- Chất diện hoạt: làm tăng độ tan và độ ổn định của dược chất.
- Aerosol có vai trò chống hút ẩm, làm trơn.
- Các tá dược làm tăng độ cứng như sáp ong, paraffin, …
- Chất bảo quản, chất chống oxy hóa.
Tá dược tăng độ dẻo, độ đàn hồi như tween 80, PG, glycerin monostearat.
Tá dược keo thân nước có nguồn gốc tự nhiên
Cơ chế giải phóng dược chất: hòa tan trong niêm dịch.
Tá dược gelatin glycerin có thành phần gồm gelatin, glycerin và nước với tỉ lệ 10:60:30.
Điều chế: ngâm trương nở gelatin trong nước đến khi trương nở hoàn toàn. Đun cách thủy glycerin ở 55-60°C rồi cho gelatin vào khuấy cho tan hoàn toàn. Chú ý khuấy nhẹ nhàng để tránh tạo bọt khí.
Gelatin dễ bị thủy phân ở nhiệt độ trên 60°C nên trong quá trình điều chế cần kiểm soát nhiệt độ thích hợp. Hỗn hợp tá dược sau khi được điều chế xong nên dùng ngay do gelatin dễ bị nhiếm vi khuẩn, nấm mốc hoặc thêm các chất bảo quản như nipagin, nipasol với tỉ lệ thích hợp.
Có thể thay thế gelatin bằng Pharmagel A và B để giảm đi thời gian ngâm trương nở. Trong đó, Pharmagel A điều chế bằng cách thủy phân gelatin bằng acid còn Pharmagel B là sản phẩm thủy phân trong môi trường kiềm của gelatin.
Tá dược thạch: ít dụng hơn tá dược gelatin glycerin do có độ bền cơ học kém hơn, viên thuốc dễ vỡ hơn và tá dược này chỉ bền trong môi trường trung tính hoặc hơi kiềm nên phạm vi ứng dụng nhỏ.
Tá dược polyoxyethylenglycol (PEG)
Cơ chế giải phóng dược chất: hòa tan trong niêm dịch.
Ưu điểm: có nhiệt độ nóng chảy cao (45-55°C) nên thích hợp với bào chế thuốc ở điều kiện khí hậu nhiệt đới. Ngoài ra PEG còn có khả năng làm tăng độ tan của dược chất ít tan nên thích hợp để điều chế thuốc đặt với các dược chất này.
Nhược điểm: thuốc đặt chứa tá dược PEG thường cứng hơn các tá dược khác nên gây đau chỗ đặt. PEG có tính háo ẩm mạnh nên sau khi hút niêm dịch sẽ gây kích thích nhu động đẩy thuốc ra ngoài nếu như hòa tan trong thời gian quá lâu.
Các tá dược nhũ hóa
Cơ chế giải phóng dược chất: vừa chảy lỏng ở thân nhiệt vừa nhũ hóa niêm dịch. Để đảm bảo dược chất được giải phóng hoàn toàn, người ta thường sử dụng tá dược nhũ hóa có nhiệt độ nóng chảy thấp hơn thân nhiệt
Có hai loại tá dược nhũ hóa:
- Tá dược nhũ hóa tạo nhũ tương N/D: chủ yếu nhằm mục đích gây tác dụng tại chỗ, đại diện Monolen
- Tá dược nhũ hóa tạo nhũ tương D/N: chủ yếu nhằm mục đích gây tác dụng toàn thân, đại điện Tween 61.
Monolen hay propylenglycol monostearate: có độ bền cơ học cao hơn bơ cacao, mà có nhiệt độ nóng chảy 36-37°C. Monolen có nhiều ưu điểm như bền vững trong quá trình bảo quản, dễ đổ và lóc khuôn, thích hợp với nhiều loại dược chất và dịu với niêm mạc, không có tác dụng dược lý riêng.
Tween 61 hay Polyethylenglycol 4-sorbitan monostearate: có thể phối hợp với tween 60, glycerin monostearate, dầu lạc hydrogen hóa hoặc dùng riêng lẻ với ưu điểm nhiệt độ nóng chảy 35-37°C, chảy nhanh ở thân nhiệt và thích hợp với nhiều loại dược chất.
Ưu điểm chung của nhóm tá dược này là giải phóng dược chất nhanh đồng thời đưa dược chất hấp thu nhanh qua niêm mạc.
Chuẩn bị dược chất và tá dược
Dược chất:
Cân lượng dược chất cần sử dụng,cân dư 10% để bù hao phí trong quá trinh bào chế và đổ khuôn
Dược chất khó tan có thể nghiền nhỏ làm giảm kích thước tiểu phân và tăng độ đồng đồng nhất trước khi cân.
Dược chất dễ bay hơi nên được tiến hanh bào chế trong thiết bị kín.
Tá dược:
Các tá dược dầu, mỡ, sáp và PEG cần đun chảy trước khi phối hợp với dược chất.
Tá dược gelatin glycerin cần ngâm trương nở gelatin rồi điều chế như đã nói ở phần tá dược keo thân nước tự nhiên.
Lượng tá dược cần sử dụng= tổng khối lượng các viên thuốc – tổng khối lượng dược chất (các khối lượng đã tính dư 10%)
Tuy nhiên trong trường hợp tỷ trọng tá dược và dược chất khác nhau và dược chất trong một viên có lượng lớn hơn 0,05g thì cần dựa vào hệ số thay thế để xác định chính xác lượng tá dược cần dùng để đảm bảo hàm lượng thuốc mỗi viên đúng theo yêu cầu.
Hệ số thay thế thuận E của dược chất đối với tá dược là lượng dược chất có thể tích bằng 1g tá dược. Còn hệ số thay thế nghịch F là lượng tá dược có thể tích bằng 1g dược chất.
Cách tính như sau:
Xác định tổng khối lượng viên (dư 10%) m gam
Tính tổng lượng dược chất cần dùng (dư 10%), m1 gam.
Lượng tá dược có thể tích tương đương m1 gam dược chất được tính bằng: m2= m1 x 1/E hoặc m2= m1 x F
Lượng tá dược cần lấy = m – m2
Lưu ý trường hợp tá dược sử dụng là bơ cacao, có thể cần thay một phần bơ cacao bằng một tỉ lệ sáp ong và lanolin thích hợp để tăng khả năng nhũ hóa và đảm bảo độ bền cơ học.
Chuẩn bị khuôn
Khuôn trước khi sử dụng cần phải sạch và khô.
Lau sạch khuôn bằng cồn hoặc tiệt khuẩn bằng nhiệt khô ở 160°C trong 2 giờ với dụng cụ kim loại, thủy tinh, …
Bôi trơn khuôn: với thuốc đặt sử dụng tá dược béo thì dùng dung dịch xà phòng cồn để bôi trơn khuôn, với thuốc đặt sử dụng tá dược thân nước thì bôi trơn bằng dầu paraffin.
Úp ngược khuôn để khô.
Phối hợp dược chất vào tá dươc
Tùy thuộc vào độ tan của dược chất trong tá dược và bản chất của tá dược mà cách phối hợp dược chất vào tá dược khác nhau.
Trường hợp dược chất dễ tan trong tá dược.
Với tá dược béo và tá dược nhũ hóa: dùng phương pháp hòa tan dược chất với 1 phần tá dược đã đun chảy rồi phối hợp với lượng còn lại.
Với tá dược thân nước: dùng một lượng tối thiểu nước hoặc glycerin để hòa tan dược chất rồi mới phối hợp với tá dược ở gần nhiệt độ đông đặc.
Trường hợp dược chất không tan trong tá dược béo và nhũ hóa nhưng lại tan trong dung môi phân cực hoặc dược chất không tan trong tá dược thân nước nhưng lại tan trong dung môi không phân cực
Với tá dược béo và tá dược nhũ hóa: hòa tan dược chất với một lượng dung môi phân cực tối thiểu rồi nhũ hóa với tá dược (nếu tá dược nhũ hóa kém thì cần thay thế bằng một phần cholesterol hoặc lanolin để tăng khả năng nhũ hóa)
Với tá dược thân nước: hòa tan dược chất vào một lượng tối thiểu dầu thực vật rồi nhũ hóa vào tá dược ở gần nhiệt đọ đông đặc.
Trường hợp dược chất không tan trong nước và cũng không tan trong dầu
Dùng phương pháp phân tán, cụ thể như sau:
Với tá dược béo và tá dược nhũ hóa: nghiền dược chất thành bột mịn rồi thêm một phần tá dược vào nghiền thành bột nhão rồi trộn đều vào lượng tá dược còn lại (trước khi trộn có thể đun cách thủy lượng tá dược còn lại rồi mới phối hợp)
Với tá dược thân nước: nghiền mịn dược chất rồi thêm nước hoặc glycerin vào để nghiền thành bột nhão. Phối hợp hỗn hợp trên vào tá dược ở gần nhiệt độ đông đặc.
Trường hợp thuốc đặt chứa nhiều dược chất với độ tan khác nhau.
Kết hợp các phương pháp hòa tan, phân tán, trộn đều nhũ hóa và nhũ hóa để phối hợp dược chất vào tá dược.
Đổ khuôn
Cần thiết phải để khối thuốc nguội đến gần nhiệt độ đông đặc (27-28°C với tá dược béo và 37-38°C với tá dược gelatin glycerin) rồi mới đổ khuôn để khối thuốc sau đó co thể tích với mức độ vừa phải.
Đổ đầy tràn khuôn do thuốc có thể co thể tích làm viên thuốc không đạt về kích thước, khối lượng.
Khi đổ thuốc cần đổ nhanh và liên tục, tránh ngắt quãng hay nhỏ giọt để viên thuốc có bề mặt nhẵn, không tạo ngấn trên thuốc.
Chú ý với dược chất không tan trong tá dược ở dạng hỗn dịch thì trước khi đỏ khuôn cần lắc đều hoặc khuấy trộn.
- Sau khi đổ khuôn xong, làm lạnh ở nhiệt độ thích hợp khoảng 5-10°C
- Lưu ý không làm lạnh ở nhiệt độ quá thấp do có thể làm rạn nứt viên và khó bảo quản viên thuốc.
- Loại bỏ phần thừa trên khuôn, tháo khuôn và lấy viên ra khỏi khuôn.
- Loại đi viên không đạt và đóng gói.
Bao bì đóng gói thuốc đặt
Thường dùng bao bì polyme, bao bì nhôm hoặc kết hợp polyme- kim loại
Bao bì ôm khít viên thuốc và định hình viên.
Trên đây là quy trình bào chế theo phương pháp đun chảy đổ khuôn. Ngoài ra có thể điều chế thuốc đặt bằng phương pháp nặn hoặc ép khuôn. Phương pháp nặn rất đơn giản nên thích hợp với điều kiện dược chất không bền với nhiệt độ cao hoặc thiếu trang thiết bị. Tuy nhiên 2 phương pháp này có nhiều nhược điểm như không đảm bảo vệ sinh vô khuẩn, viên thuốc không đẹp, chỉ thích hợp với tá dược béo và chỉ điều chế được một lượng nhỏ thuốc nên ít dùng hơn so với phương pháp đun chảy đổ khuôn.
Kiểm tra chất lượng thuốc đặt
- Cảm quan: kích thước, hình dạng, độ đồng nhất
- Độ đồng đều khối lượng
- Độ rã
- Định lượng
- Xác định khả năng giải phóng dược chất.
